癌抑制遺伝子は、細胞老化による代謝を繋ぐ

癌抑制遺伝子は、細胞老化による代謝を繋ぐ

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Anonim

腫瘍抑制タンパク質p53は、薬物開発者にとって魅力的な標的である。 しかし、この経路は、これまでのところ、ほとんどのp53調節タンパク質が、酵素に基づくものとは対照的に、貧弱な薬物標的を作るタンパク質 - タンパク質相互作用を介して作用するため、困難であることが判明している。 現在、研究者らは、より有望な治療候補を代表するp53標的遺伝子および調節分子のクラスを同定している。

腫瘍抑制遺伝子p53の重要性を誇張することはおそらく不可能です。 これは、ヒト腫瘍における最も頻繁に突然変異した遺伝子の1つです。 p53は、とりわけ細胞を細胞レベルで老化させることにより、前癌性細胞を検査する。 p53の欠損は、通常、突然変異細胞または損傷細胞を死滅させるか、または成長を停止させる細胞シグナルを細胞が無視するようにする。

要するに、p53経路は、薬剤開発者にとって明らかで魅力的な標的である。 しかし、その戦略は、これまでのところ、ほとんどのp53調節タンパク質が、酵素に基づくものとは対照的に、貧弱な薬物標的を作るタンパク質 - タンパク質相互作用を介して作用するため、困難であることが判明している。

現在、ペンシルバニア大学のPerelman School of Medicineの研究者チームは、より有望な治療候補者であるp53標的遺伝子および調節分子のクラスを同定した。

Pia's Abramson家癌研究所のCancer Biology教授と研究チームのYang Xiaolu博士と彼のチームは、 Nature Natureの 事前の発表で、p53がリンゴ酸酵素による分子フィードバック回路に参加し、p53活性も関与していることを示している(Yang研究室はこれまでにグルコース代謝におけるp53の役割を明らかにした)。

ヤンは、p53が代謝ストレスの分子センサーとして働き、代謝ストレスがどのようにして細胞の老化につながる可能性があるかを解明することを示唆しているという。

ヤン氏は、「我々はp53の重要な調節機構とp53のエフェクター機構を明らかにした。

重要なことに、この発見はまた、抗癌治療のための新規かつ潜在的に有用な医薬標的としてのリンゴ酸酵素、ならびに通常の老化プロセスの可能性のあるメディエーターを同定する。

細胞が損傷し、前癌性になると、p53タンパク質は、細胞を衰弱させることによって、それらの細胞が腫瘍になるのを続けることを防止する。 代謝シグナルも老化を調節するが、老化と代謝の2つのプロセスを結合する分子リレーは未知のままである。

Yangと彼のチームは、リンゴ酵素1とリンゴ酵素2(ME1とME2)の酵素が関与しているかどうかを調べることにしました。 リンゴ酸酵素は、中間分子であるリンゴ酸を、解糖の最終産物に戻してピルビン酸を蓄積し、その過程でエネルギーを蓄積します。 リンゴ酸酵素は、増殖する細胞のエネルギーおよび生合成に対する要求に合うように代謝フラックスを調節するために重要である。 したがって、これらの2つの酵素は、細胞のエネルギーおよび増殖状態に調整される。

ヤンのチームは、p53がリンゴ酵素発現を阻害し、p53の喪失がリンゴ酵素の存在量を増加させることを見出した。 逆に、リンゴ酸酵素はp53をチェックしている。 リンゴ酸酵素の損失は、p53活性化を上昇させ、p53阻害剤(Mdm2)のダウンレギュレーションまたは酸素ラジカルの産生のいずれかを介して老化を誘導する。 リンゴ酵素の過剰発現は老化を阻害する。

結果は、p53の活性化がリンゴ酵素発現を抑制し、リンゴ酵素レベルを低下させ、さらにp53をアップレギュレーションして老化をもたらす「フィードフォワードループ」である、とYangは説明する。 一方、リンゴ酸酵素のアップレギュレーションはp53を阻害する。 p53の阻害は、リンゴ酵素発現に対するタンパク質のグリップを緩和し、リンゴ酵素レベルを上昇させる。

「これは回路です。 「このループを回って、かなり強力なアクティブ化を得ることができます。

これらの同じ結果は、 Natureの 研究に記載されている動物モデルで明らかになった。 ME1またはME2のいずれかの損失は、p53欠損腫瘍細胞であっても、腫瘍重量を減少させ、リンゴ酸酵素の追加のp53非依存性機能を示唆した。そして、リンゴ酸酵素の過剰発現は、

Yangによると、この研究は、老化と代謝状態を結びつける分子的研究者としてのリンゴ酵素をペグ化する。 これらの酵素は潜在的に抗癌剤標的として役立つ可能性がある、と彼は言います。 しかし同様に重要なことに、それらはまた、細胞老化の正常な過程において役割を果たすかもしれない。

"老化は細胞レベルで老化しています"と、カロリー制限と寿命の間にかなりの研究が相関関係を示していることを指摘しているヤン氏は述べています。 「老化の仕組みを理解するための出発点がわかっているかもしれない」