記憶強化における重要な脳タンパク質の新規エピジェネティックな制御

記憶強化における重要な脳タンパク質の新規エピジェネティックな制御

Anonim

記憶が形成され、検索される方法を理解することは、精神医学的、神経学的および神経変性疾患への応用をもたらし、精神障害における不適応記憶を軽減するのに役立つ可能性がある。

最近の記憶の検索と強化である記憶再構成において、2つの広い知見が見られた。 最初の広い知見は、記憶再構築中に、活性化された遺伝子から新しいタンパク質を形成するプロセスである翻訳制御の変化が、記憶形成に関連する脳の領域に生じることである。 第2の広い知見は、エピジェネティックなメカニズム(DNA配列を変化させずに遺伝子の活性を変化させることが知られている様々な分子修飾)もまた、メモリの再結合または強化の間に積極的に関与するということである。

今、バーミンガムのアラバマ大学の研究者は、エピジェネティックな変化を翻訳制御に結びつける新しいメカニズムについて述べている。 神経科学ジャーナルで は、ラット脳の海馬におけるいくつかの特定のエピジェネティックな変化が、恐怖記憶再構築中の脳ニューロンにおける翻訳の下流制御を制御し、Ptenという遺伝子を介してどのように作用するかを報告する。 PTEN酵素レベルの変化によって影響を受ける下流の標的は、AKT-mTOR経路であり、AKT-mTOR経路は、メモリー再連結に関与する主要翻訳制御経路の1つである。 PTENはAKT-mTORの強力な阻害剤であることはすでに知られていたが、これまでは記憶のエピジェネティックな制御に関連していなかった。

「これらの知見は、心的外傷後ストレス障害などの記憶障害の治療において重要である可能性がある」とUABの神経生物学科のファラ・リュービン博士は述べている。 「PTSDは、恐怖記憶が消滅していないことが原因と考えられています。再統合プロセス中にこの記憶を変更することは、記憶を記憶に戻しやすくするために役立ちます。

メモリの統合は、脳内で初めてメモリを取得した後にメモリを安定させるプロセスです。 メモリの再統合は、そのメモリが取得されたときに発生し、メモリが変更または強化される可能性があります。

研究者らは、Lubin博士の研究で、ラットの文脈恐怖記憶の検索により、ヒストンにメチル基を付加する酵素EZH2のレベルが簡単に上昇することを見出した。 ヒストンは、染色体中のDNAをパッケージングおよび整列するのに役立つタンパク質であり、エピジェネティックな遺伝子調節においても役割を果たす。 研究者らは、増加したEZH2とともに、ヒストンH3のメチ​​ル化の増加、具体的には3つのメチル基のヒストンH3のリジン27アミノ酸への付加を見出した。 H3K27me3として知られているEZH2によるヒストンのトリメチル化は、PTEN酵素のレベルの低下と相関していた。

Pten遺伝子をコードするDNAを調べたところ、Pten遺伝子のプロモーターおよびコード領域にわたり、DNAに結合したH3K27me3のレベルおよびDNAメチル化が増加していた。 DNAメチル化は、エピジェネティックな制御の別の形態であり、ヒストンエピジェネティックな変化およびDNAエピジェネティックな変化の両方が、Pten遺伝子の転写サイレンシングを示した。

UABの研究者は次に、遺伝子をノックダウンするために低分子干渉RNA(siRNA)を用いた。 ノックダウン実験により、H3K27me3およびPTENのレベルがAKT-mTOR経路を直接制御するようであることが示された。

脳の記憶統合領域である海馬におけるH3K27me3メチル基転移酵素Ezh2の遺伝子のノックダウンは、記憶再集合中のPTENの減少およびAKT-mTORの活性化を防止した。 しかし、Ezh2およびPten遺伝子が同時にノックダウンされたとき、AKT-mTOR経路が活性化された。

「今回の研究では、我々は、H3K27me3が記憶再集合中のmTORリン酸化に必要なPten抑制を調節することを見出した」とLubinは述べた。 結果として、記憶再構築の際の翻訳制御機構の調節に重要な新規なエピジェネティックな経路が同定された。

この論文のLubinとの共著者である「EZH2メチルトランスフェラーゼ活性は、恐怖記憶の再結合の間にPten発現およびmTORシグナル伝達を制御する」と、Timothy J. Jarome、Gabriella A. Perez、Rebecca M. HauserおよびUBの神経生物学科であるKatrina M. Hatch 。